Immunzellen greifen Synapsen an

Entzündung verursacht Fehlfunktion der Hirnrinde bei Multipler Sklerose

Prof. Thomas Misgeld ist Direktor des Instituts für Zellbiologie des Nervensystems an der TUM und Koordinator des Exzellenzclusters SyNergy. Bild: ediundsepp
Prof. Thomas Misgeld ist Direktor des Instituts für Zellbiologie des Nervensystems an der TUM und Koordinator des Exzellenzclusters SyNergy. Bild: ediundsepp

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Schädigungen der grauen Hirnsubstanz tragen maßgeblich zum Fortschreiten der Multiplen Sklerose bei. Ein Team von Neurowissenschaftlerinnen und -wissenschaftlern hat jetzt gezeigt, dass die Ursache Entzündungsreaktionen sind, die zu Synapsenverlust führen und so die Aktivität der Nervenzellen vermindern. Die gezielte Hemmung der Immunzellen könnte die Schädigung bremsen und stellt einen interessanten neuen Therapieansatz dar.

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems, bei der Nervenzellen durch das eigene Immunsystem geschädigt und zerstört werden. Im Krankheitsverlauf entwickeln viele Patienten eine fortschreitende Form der MS, bei der sich der Krankheitsprozess zunehmend von der weißen in die graue Hirnsubstanz verlagert, also in die Hirnrinde. Diese Phase der Erkrankung ist therapeutisch bisher nur schlecht zu erreichen und trotz ihrer großen klinischen Bedeutung nur unzureichend verstanden.

Ein Team von Forschenden der TUM, der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) und der Universität Genf hat nun an einem Mausmodell gezeigt, dass Entzündungen in der grauen Substanz die Aktivität der Nervenzellen verringern, da es zu einem möglicherweise reversiblen Synapsenverlust kommt. „Diese Erkenntnis könnte es eventuell ermöglichen, den Synapsenverlust durch bestimmte entzündungshemmende Griffe einzudämmen“, sagt Thomas Misgeld, Professor für die Zellbiologie des Nervensystems an der TUM und MSB-PI.

Immunzellen entfernen Dornfortsätze mit hohem Kalziumgehalt

Der Verlust von Synapsen, also der Kontaktstellen zwischen zwei Nervenzellen, ist ein frühes Anzeichen von Schädigungen der Hirnrinde bei progredienter MS. Deshalb vermuteten die Forscherinnen und Forscher, dass die Synapse bei dieser Form der MS die Schlüsselstelle für das Entstehen neuronaler Schäden ist. Mithilfe verschiedener Imaging-Methoden konnten sie nun nachweisen, dass sich dieser weit verbreiteten Synapsenverlust auch am Mausmodell nachstellen lässt. Dabei werden die Dornfortsätze der Nervenzellen, auf denen sich die Synapsen befinden, von bestimmten Immunzellen abgebaut. „Die Immunzellen entfernen Dornfortsätze, die durch hohe Kalzium-Level charakterisiert sind. Wir gehen davon aus, dass die Entzündung einen Kalziumeinstrom auslöst, der die Dornfortsätze schädigt“, sagt Martin Kerschensteiner, Neuroimmunologe an der LMU. „Solche Veränderungen in den späten Stadien der MS erinnern an Veränderungen, die sich auch in frühen Stadien der Neurodegeneration beobachten lassen“, ergänzt Misgeld. 

Störung des neuronalen Netzwerks im Gehirn ist reversibel

Der Verlust trifft vor allem erregende Synapsen, die Impulse an andere Nervenzellen weiterleiten. In der Folge nimmt die Aktivität der Neuronen ab und das neuronale Netzwerk im Gehirn wird geschwächt. „Die Nervenzellen verstummen“, sagt Kerschensteiner. „Zu unserer Überraschung haben wir aber gefunden, dass dieser Prozess in unserem Modell reversibel ist.“

Sobald sich die Entzündung zurückbildete, erholte sich die Zahl der Synapsen und die Nervenzellen stellten ihre ursprünglichen Aktivitätsmuster wieder her. Diese Beobachtung steht im Gegensatz zu Befunden, nach denen die Hirnrinde bei Patienten mit progredienter MS dauerhaft geschädigt wird. „Vermutlich kommen die Erholungsmechanismen hier nicht zum Tragen, weil bei MS die Entzündung bestehen bleibt“, erklärt der Neuropathologe Doron Merkler von der Universität Genf. „In unserem Modell dagegen handelt es sich um eine akute Entzündung, die nach ein paar Tagen wieder abklingt.“

Möglicherweise könnte ein neuer Wirkstoff die Aktivierung der Synapsen-abbauenden Immunzellen hemmen und so den Krankheitsverlauf bremsen. Entscheidend ist dabei, dass die Immunzellen nicht komplett blockiert werden, sondern andere essenzielle Funktionen weiterhin erfüllen können. Mit diesem neuen Therapieansatz hoffen die Wissenschaftler, dem Fortschreiten der MS entgegenwirken zu können.
 

Weitere Informationen

Publikation: Phagocyte-mediated synapse removal in cortical neuroinflammation is promoted by local calcium accumulation, M. Jafari, A.-M. Schumacher, N. Snaidero, E. M. Ullrich Gavilanes, T. Neziraj, V. Kocsis-Jutka, D. Engels, T. Jürgens, I. Wagner, J. D. Flórez Weidinger, S. S. Schmidt, E. Beltrán, N. Hagan, L. Woodworth, D. Ofengeim, J. Gans, F. Wolf, M. Kreutzfeldt, R. Portugues, D. Merkler, T. Misgeld and M. Kerschensteiner, Nature Neuroscience 2021, Doi: 10.1038/s41593-020-00780-7


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